前列腺癌是男性中第二大常见癌症，几乎所有未能根治的前列腺癌最终都将发展为去势抵抗性前列腺癌，在去势抵抗阶段，治疗手段非常有限，病死率极高。既往的研究发现，大约20-30%的去势抵抗性前列腺癌患者携带同源重组修复基因突变，并可能作为治疗的靶点。2020年5月20日，FDA正式批准PARP抑制剂——奥拉帕利用于治疗同源重组修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌，开启了前列腺癌精准治疗的新时代！因此，肿瘤瞭望特邀上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君教授剖析前列腺癌分子诊断和精准治疗的新时代发展。 董柏君教授：晚期前列腺癌分为去势敏感性前列腺癌（HSPC）和去势抵抗性前列腺（CRPC）两个阶段。对于HSPC，近年的新型内分泌治疗和化疗大大延长了患者疾病进展时间，但仍有部分患者在1年以内迅速发展至去势抵抗阶段，因此未来仍需要更好的筛选和针对性治疗。 CRPC也称作难治性前列腺癌，过去总体生存时间仅为1年左右。随着新型药物的使用，部分患者生存期可以延长到2~3年。但仍有部分患者存在快速抵抗，临床亟需精准的筛选和治疗。另外，患者内分泌治疗和化疗抵抗后的个体化治疗方案选择也是临床一大难题，而目前PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂有很好的效果，值得进一步的探索。
《肿瘤瞭望》：对于晚期前列腺癌，既往的治疗主要集中在化疗和内分泌治疗，请您介绍一下晚期前列腺癌的治疗现状和困境？
《肿瘤瞭望》：PARP抑制剂奥拉帕利在美国获批前列腺癌适应症，为晚期前列腺癌治疗提供了新的选择，将为晚期前列腺癌的治疗带来哪些影响？
董柏君教授：2015年，PARP抑制剂奥拉帕利治疗前列腺癌的二期临床数据于新英格兰发表时就引起了极大的轰动。现今，奥拉帕利被美国FDA批准用于前列腺癌的治疗则是一个非常重要的里程碑事件，开启了前列腺癌精准治疗时代的大门。奥拉帕利对HRR基因，尤其是BRCA基因突变的患者具有较好的治疗效果，对HSPC和CRPC患者都提供了更多的治疗选择。奥拉帕利与其它药物联合也可能会产生意想不到的疗效，目前已有奥拉帕利联合新型内分泌治疗的初步探索，期待结果的公布，也希望奥拉帕利能在中国尽快获批前列腺癌适应症。
《肿瘤瞭望》：作为国内前列腺癌精准治疗领域的专家，从临床经验和实际病例出发，您认为奥拉帕利能够为BRCA/HRR突变患者带来怎样的生存获益？
董柏君教授：已有研究证实HRR突变患者预后不良，对传统治疗如阿比特龙、多西他赛疗效欠佳。此类患者可以选择奥拉帕利单药或联合传统治疗，以取得更好的治疗效。
我科一例四十余岁高转移负荷的初治HSPC患者，ADT联合新型内分泌治疗后，PSA仍大于10ng/ml，并发生骨转移。基因检测发现胚系BRCA2突变，加用奥拉帕利，PSA下降至约1ng/ml，转移病灶明显缓解。患者自2017年至今控制良好，奥拉帕利给患者带来了新的选择。
奥拉帕利不仅对胚系突变有效，对体系突变同样有效。2017年底，一例患者在5年ADT治疗后发展为CRPC，新型内分泌治疗9个月进展，加用多西他赛1个月后再次进展，出现骨痛症状。基因检测发现体系BRCA2突变，推荐奥拉帕利治疗，患者PSA逐渐下降，骨痛症状显著缓解，恢复正常生活。奥拉帕利单药1年后PSA再次上升，再次基因检测提示体系BRCA2基因突变消失，考虑奥拉帕利耐药。结合患者前期基因突变情况，在持续使用奥拉帕利的基础上联合阿比特龙，自2019年1月至今疗效良好。本应在2017年底无药可治的患者，基于基因检测和奥拉帕利的出现而存活至今，并且保留了较好的生活质量。
过去，临床常常等到患者疗效欠佳的时候再行基因检测，无可奈何时才选择奥拉帕利，对患者的心理和生理都造成不良影响。而今，精准治疗可以很好克服这一点，我们应对HRR 突变的患者，尽早使用奥拉帕利，为患者带来更好的生存获益。
《肿瘤瞭望》：您觉得未来晚期前列腺癌的精准诊疗有哪些探索方向？
董柏君教授：首先是探索新的治疗模式，精准治疗的出现带来了基于分子检测的诊疗策略，为个体化治疗方案的制定提供了可能。
其次是对前列腺癌分子通路的进一步探索。前列腺癌异质性强，难治性前列腺癌大多存在多种分子作用通路，除传统雄激素通路外，HRR通路是当前新兴的靶向治疗通路之一，占CRPC的30%，尽早实施联合奥拉帕利的治疗将会成为探索方向之一，包括不进行检测的广泛联合和精准联合奥拉帕利进行治疗。此外，还有其他通路的改变比如神经内分泌分化通路等，均需要新的药物的发现进行针对性的治疗。
所以，未来晚期前列腺癌的精准诊疗的探索方向包括基因诊断的发展、多种特异信号通路的发现和对应药物的开发。只要把前列腺癌的异质性搞清楚，针对性开展精准靶向联合治疗，就能有效减少患者耐药的发生，延长药物有效作用时间，从而使患者获得最佳的生存。
专家简介
董柏君教授
博士，硕士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任医师
美国MD安德森癌症中心博士后
上海市泌尿外科学会青年委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会委员兼转化医学学组副组长
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤介入消融专家委员会委员
中国医师协会泌尿外科分会青年委员
《中华泌尿外科杂志》通讯编委，主要从事泌尿系肿瘤特别是前列腺癌的早期诊断和个体化综合治疗。获2017年上海市人才发展资金资助，2019年上海市教委高峰高原学科建设计划研究型医师资助。
